Po Forbesovi lestvici najbolj donosnih zvezdnikov so filmi, v katerih je igral, skupaj zaslužili več kot 3, 88 milijard dolarjev, kar ga uvršča med najdonosnejše igralce vseh časov. Prejel je več nagrad in nominacij, med drugim oskarja in dva zlata globusa, poleg tega pa je bil nominiran za tri nagrade britanske filmske akademije in sedem nagrad emmy v programu Primetime.
Damon je svojo igralsko kariero začel v filmu Mystic Pizza (1988). Zaslovel je leta 1997, ko je skupaj z Benom Affleckom napisal scenarij in zaigral v filmu Dobri Will Hunting, za katerega sta prejela oskarja in zlati globus za najboljši scenarij. Kot glavni igralec se je uveljavil z vlogami Toma Ripleyja v filmu Talentirani gospod Ripley (1999), Jasona Bourna v franšizi Bourne (2002-2007; 2016) in prevaranta Linusa Caldwella v trilogiji Ocean's (2001-2007). Damon je odmevne vloge odigral še v filmih Reševanje vojaka Ryana (1998), Syriana (2005), The Departed (2006), The Informant! (2009), Invictus (2009), True Grit (2010), Contagion (2011), Ford proti Ferrariju (2019), Stillwater (2021), The Last Duel (2021), Air (2023) in Oppenheimer (2023), pri čemer je slednji njegov najbolj donosen film. Za vlogo astronavta, ki obtiči na Marsu, v filmu Marsovec (2015) je prejel zlati globus za najboljšega igralca. Zdaj praznuje že 53. rojstni dan in danes je še vedno videti mladosten, postaven in vidi se, da mu leta dobro pristojijo.